抗MDA5抗体陽性 皮膚筋炎に対するリツキシマブ(RTX)

抗MDA5抗体陽性の筋無症候性皮膚筋炎に合併する急性進行性間質性肺疾患に対してリツキシマブを使用した4症例のレトロスペクティブ研究です。

更なる多施設研究が待たれます。

Rituximab for refractory rapidly progressive interstitial lung disease related to anti-MDA5 antibody-positive amyopathic dermatomyositis

抗MDA5抗体陽性の筋無症候性皮膚筋炎(ADM)に関連した急速進行性間質性ハイ疾患(RP-ILD)に対するリツキシマブ

Ho So, Victor Tak Lung Wong, Virginia Weng Nga Lao, Hin Ting Pang & Ronald Man Lung Yip

Clinical Rheumatology volume 37, pages1983–1989(2018)

【Abstract】

抗MDA5抗体 陽性の筋鞘炎性皮膚筋炎(ADM)を合併する難治性の急速進行性間質性肺疾患(RP-ILD)に対してリツキシマブ(RTX)を使用した経験を報告する。RTX療法で治療された難治性RP-ILDを有するADM患者4例を後ろ向きに研究した。4人の患者はいずれも抗MDA5抗体陽性であり,大量の全身ステロイドやその他の集中的な免疫抑制療法は奏効しなかった。 呼吸器症状、肺機能検査、HRCTをRTXの最初のコースの前後で比較した。RTX治療後、4人の患者の呼吸器症状はすべてNew York Heart Association分類で改善した。2名の患者は酸素療法の離脱に成功した。肺機能検査は全例で有意に良好であった。HRCTは3人の患者で改善が認められたが、他の1人は固定されたままであった。抗MDA5 抗体に伴う難治性血管炎による皮疹も全患者で良好であった。プレドニゾロンの1日平均投与量は治療後20mgから6.25mgに減少した。6ヵ月から2年間の追跡期間中に死亡した患者はいなかった。しかし、RTX投与後6ヵ月以内に胸部感染を2例、創部感染を1例発症した。以上の結果から,RTXはRP-ILDに伴う抗MDA5 抗体陽性ADMに対して有用な治療法である可能性が示唆された。しかし、感染症は大きなリスクである。

【Introduction】

 DM・PMを含む炎症性筋疾患(IIMs)は、筋力低下をきたす筋肉の慢性炎症性疾患である。DMの患者は目の周りのヘリオトロープ疹や関節周囲のゴットロンからなる特徴的な皮疹を呈する。過去10年間に、DMに特徴的な皮膚兆候を有するが臨床的に特異的な筋症状を伴わない患者群を筋症候性皮膚筋炎と分類された。ここ数年で、15を超える筋特異自己抗体(MSA)が特定された。過去の研究ではこれらのMSAは特徴的で互いに独立しておりそれぞれ異なる臨床的特徴を有することを示している。抗MDA5抗体はも最も臨床的に重要な抗体の1つである。東アジアからの複数の研究からは、抗MDA5抗体は死亡率が高く予後が悪いRP-ILDに進行するADM患者に特異的に発現していることを示唆している。生命を脅かすRP-ILDについての似たような関連性は白人の最近のコホート研究でも示されている。

 抗MDA5 抗体 陽性ADMに伴うRP-ILDの治療選択肢は十分に確立されておらず、現在のところエビデンスに基づいた治療アルゴリズムは存在しない。症例報告や症例シリーズでは、様々な免疫抑制剤やその組み合わせが試みられている。しかし、抗MDA5抗体を伴うRP-ILDの6ヵ月生存率は、積極的な治療にもかかわらず50~60%にとどまっている。リツキシマブ(RTX)は、B細胞を標的としたキメラ型 抗CD20モノクローナル抗体からなる生物学的製剤であり、B細胞の枯渇をもたらす。抗合成酵素症候群に関連した難治性の間質性肺疾患患者に対する有効性が2例報告されている。無作為化対照RTX in Myositis(RIM) 試験のサブグループ解析では、抗合成酵素抗体と抗Mi-2抗体を有する患者では、MSAを有しない患者に比べて大きな改善傾向が認められ、また 肺機能が低下した患者では改善の効果が認められた。これまでRP-ILDを合併した抗MDA5陽性患者に対するRTXの臨床的有用性は十分に検討されていない。今回のレトロスペクティブ研究では,従来の免疫抑制剤に抵抗性のあるRP-ILDを合併した抗MDA5陽性ADM患者を対象に,RTXの有効性と安全性を検討した。

【Materials and methods】

・患者

当院のリウマチ科ユニットで管理されているIIMs患者の医療記録をレビューした。市販のラインブロット免疫測定キット(EUROIMMUN)を用いて抗MDA-5陽性と判定されたRP-ILDを合併してRTXを投与されたADM患者をすべてレトロスペクティブに対象とした。4人の患者が同定された。これらの患者は少なくとも6ヵ月間追跡調査された。ADM患者は、リウマチ専門医または皮膚科医が判断した典型的なゴットロン兆候またはヘリオトロープ疹を有しているが、筋肉の病変の症状や徴候は認められないことが条件とされた。RP-ILDは、呼吸器症状の発症から1ヵ月以内に進行性の呼吸困難、進行性の低酸素血症、胸部X線写真上の間質変化の悪化と定義された。治療レジメンはRTX 1000mgを0、14日目に静脈内投与、または500mgを0、7、14、28日目に静脈内投与した。臨床データの収集および公開に関するインフォームド・コンセントは、本試験開始前に全患者から取得した。現地の倫理委員会(参考番号:KC/KE-17-0103/ER-3)から倫理的承認を得た。参加者のカルテを確認した。また、本研究で使用した RTX療法前後の臨床パラメータが記録され、比較された。

・ILDアセスメント

肺症状の程度は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)の呼吸困難の分類を用いて評価した。酸素の必要量が記録された。肺機能検査を行った。評価されたパラメータは努力肺活量(FVC)と一酸化炭素拡散容量(DLCO)であった。特発性肺線維症に関する米国胸部学会の国際的なコンセンサスによると、FVCが10%以上および/またはDLCOが15%以上増加した場合は有意であると考えられている[10]。RTX療法の前後で得られた胸部X線または高解像度コンピュータ断層撮影による肺画像診断を、本研究のデザインに盲検化された放射線科医がレビューした。転帰は、改善、変化なし、悪化に分類された。

・その他の転帰

各患者について、ADMに関連する発疹の特徴と重症度を検討した。RTX治療前後の治療方針の詳細を追跡した。RTX治療前後の赤血球沈降速度(ESR)、C反応性蛋白(CRP)、血清アルブミン値を含む炎症の生化学的マーカーも記録した。患者の生存状況を記録した。RTX治療に関連すると考えられる副作用はすべて記録された。

【結果】

 2015年から2017年にかけて、他の免疫抑制療法に難治性のRP-ILDを合併した抗MDA5 抗体 陽性患者4例にRTXを投与した(表1)。 典型的なDMの発疹に加えて、すべての患者は指の上に血管炎による潰瘍を有していた。 筋力低下は認められず,クレアチンキナーゼ(CK)値はすべて正常であった。すべての患者は呼吸困難を訴えた後に症状が進行していた。呼吸器症状の発症から6ヶ月以内に、全患者が6分間歩行テストで酸素飽和度低下(90%未満)を示した。RTX治療前は、継続的な補助酸素療法を必要とする2人の患者はNYHAクラス4、2人の患者はNYHAクラス3であった。平均FVCは69.5%,平均DLCOは52.3%であった。4例とも胸部画像検査ではILDの悪化した変化が認められた(図1)。 3人の患者は0日目と14日目に1000mgの1回の点滴を受けた。もう1人の患者は週1回500mgを4週間投与した。RTXはRP-ILDと診断されてから2ヶ月後に1例、3ヶ月後に2例、6ヶ月後に1例が投与された。RTX治療後、NYHA分類では4名全員に呼吸器症状の改善がみられた。2名の患者は持続的酸素療法の離脱に成功した。肺機能検査では4人全員に臨床的に有意な改善がみられた。平均CRPは13.2から2.0mg/Lに、ESRは81.8から43.8mm/hに低下した。肺画像検査では、3例で改善が認められたが、1例では静止したままであった(図1)。抗MDA5 Abに伴う難治性の血管炎性発疹も4人全員で改善した。プレドニゾロンの1日平均投与量は治療後20mgから6.25mgに減少した。6ヵ月から2年間の追跡期間中に死亡した患者はいなかった。しかし、RTX投与後6ヵ月以内に胸部感染症が2例、創部感染症が1例発生し、抗生物質の静脈内投与が必要となった。

【議論】

 RP-ILDは抗MDA5 抗体陽性ADMの重篤で難治性の合併症であり、予後は極めて不良である。高用量コルチコステロイド、カルシニューリン阻害薬、シクロホスファミドとの積極的な併用療法が推奨されているが、効果は限られている[11]。それ以外では、高用量の免疫グロブリン静注療法またはポリミキシンB固定化繊維カラムを用いた直接血行再建術で治療に成功した孤立例のみが報告されている [12, 13]。

B細胞の病因学的役割を考えると、RTXはIIM患者の治療に有用である可能性があると考えられる。最近のシステマティックレビューでは、RTXはIIM患者、特にMSAが陽性の患者の管理において役割を果たしうると結論づけられている[14]。上述したように、2つの症例シリーズもまた、抗合成酵素抗体を有する患者の難治性ILDの治療におけるRTXの有益な効果を示した。また、RP-ILDを合併した抗MDA5抗体陽性の患者に対して、他の免疫抑制療法に加えてRTXを用いた治療が成功したことは、最近3施設で報告されている[15-17]。しかし、別の症例では、抗MDA5 抗体とRP-ILDを合併した高齢のDM患者2例が、RTXを含む積極的な免疫抑制療法にもかかわらず死亡したという報告がある[18]。

成功例と失敗例の間で最も明らかな違いは、RTX治療前の罹患期間であろう(表2)。

我々は、抗MDA5抗体陽性のADM患者の中には、死亡率が極めて高い超急性間質性肺疾患を発症するサブセットが存在すると推測している。しかし、このような間質性肺疾患の発症を予測する因子はまだ明らかにされていない。本研究では、抗MDA5抗体陽性の間質性肺疾患(RP-ILD)を有するADM患者4名に対し、RTX療法が臨床的に有用であることを確認した。呼吸器症状、肺機能検査、胸部画像検査において臨床的改善を示した。炎症性マーカー値の低下とプレドニゾロン経口投与量の減少が認められた。重要なことに、少なくとも6ヵ月間の追跡期間中に死亡した患者は一人もいなかった。いくつかの研究では、効果的な治療により抗MDA5 抗体力価が低下することが示されている[19]。さらに、以前の報告では、MDA5と抗MDA5 抗体の複合体が肺組織傷害に重要な役割を果たしていることが示唆されていた[20]。したがって,RTXによる病原性抗体の産生を阻害することは,抗MDA5抗体関連RP-ILDの治療法としてはメカニクス的に妥当な治療法であると考えられる.実際、RIMトライアルのポストホック解析では、臨床応答性を有する患者における自己抗体レベルの強い相関が見出された[21]。また、罹患した皮膚や肺組織の組織学的研究から、抗MDA5陽性ADMの病態には内皮傷害を伴う血管障害過程があるとの仮説が導かれている[22]。全身性血管炎の治療にRTXが有効であることが証明されていることを考えると、RP-ILD患者の血管炎症とそれに続く肺の線維化を改善する可能性がある。我々の理解では、抗MDA5抗体に関連したRP-ILDに対してRTX治療が成功した最初の症例である。 しかしながら、サンプル数が少ないことやレトロスペクティブな非対照試験であることから、本研究の統計解析や結果の一般化には限界がある。また、フェリチン値や抗MDA5 抗体値のような潜在的な疾患活性マーカーは、全身的に収集されておらず、連続的にモニターされていなかった[23]。我々の患者ではRTX療法の前に様々な免疫抑制剤が投与されていたため、これらの免疫抑制剤が疾患をコントロールするための遅延効果示していた可能性を否定することはできなかった。また、RTX療法を疾患経過中にどのように使用すべきか、他の免疫抑制剤との併用の可否、再治療のスケジュールなどについては、まだ明らかにされていない。以上のことから、RTX療法は は、難治性RP-ILDの抗MDA5 抗体 陽性ADM患者の治療に考慮される可能性がある。しかし,感染症リスクは強調されるべきである。我々の知見を確認するためには、より大きなプロスペクティブ対照試験が必要である。

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